Damase fut élu pape en 366. Son activité s’exerça dans trois domaines : doctrinal, scripturaire et liturgique. Il eut à lutter contre les sectes ariennes qui mettaient en doute la divinité du Christ (concile de Rome, 382).
C’est à son instigation que saint Jérôme, qu’il avait pris comme secrétaire, entreprit et mena à bonne fin la traduction latine des deux Testaments (dite Vulgate).
Le pape Damase est surtout connu pour son zèle à promouvoir le culte des martyrs de Rome. En aménageant les anciens cimetières, rédigea des inscriptions funéraires (qui comptent parmi les documents historiques les plus précieux de l’époque), en recueillant les souvenirs de la grande persécution, il donna à ce culte une impulsion décisive.
Il mourut en 384. Son corps est vénéré dans la basilique Saint-Laurent-in-Damase, qu’il avait lui-même fait construire.